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个人遗传学可能解决阿片类药物危机和痛苦危机
信贷:Unsplash / rawpixel

上世纪90年代成年的人都会记得《老友记》(Friends)中菲比(Phoebe)和瑞秋(Rachel)冒险出去纹身的那一集。剧透警告:瑞秋纹了个纹身,而菲比最后纹了个黑点,因为她受不了疼痛。这个情景喜剧的故事情节很有趣,但它也简单地说明了我和很多同行的问题疼痛遗传学回答。雷切尔是什么让她与菲比不同的东西?更重要的是,我们可以利用这种差异来帮助世界的“Phoebes”通过使它们更像“Rachels”遭受更大的痛苦?

疼痛是在寻求医疗时报告的单一常见症状。在正常情况下,疼痛信号损伤,自然反应是保护自己,直到我们恢复并止痛药。很遗憾,人们的差异不仅在于他们对疼痛的感知能力、忍受能力和反应能力但也在他们如何报告它以及如何应对各种治疗方法。这使得很难知道如何有效治疗每位患者。那么,为什么每个人都不同样的痛苦?

卫生成果的个体差异通常由心理社会,环境和遗传因素的复杂相互作用产生。虽然疼痛可能不会被注册为一种传统疾病,如心脏病或糖尿病,但同样的因素星座在游戏中。我们一生中的痛苦经历发生在基因的背景下,使我们对疼痛或多或少敏感的基因。但是我们的心理和身体状态,以前的经验 - 痛苦,创伤 - 环境可以调制我们的回应。

如果我们能够更好地了解各种情况的个人对疼痛更少或多或少地敏感,那么我们更接近通过开发误用,容忍和滥用的风险较低的有针对性的个性化疼痛治疗来减少人类痛苦而不是目前的治疗。最终,这意味着知道谁将有更多的痛苦或需要更痛苦的杀毒药物,然后能够有效地管理这种痛苦,所以患者更舒适,并且恢复更快。

并非所有的疼痛基因都是一样的

随着人类基因组的测序,我们对构成我们DNA代码的基因的数量和位置,我们了解了很多。这些基因内的数百万少的变化也被识别出来,有些具有已知的效果和一些没有。

这些变化可以有多种形式,但最常见的变化是单核苷酸多态性- SNP,发音为“Snip” - 表示构成DNA的各个单位的单个差异。

人类基因组中约有1000万已知的SNP;个人的SNP组合构成了他或她的个人DNA规范,并将其与他人的不同。当SNP很常见时,它被称为变体;当SNP很少见时,发现不到1%的人口,那么它被称为突变。迅速扩大的证据意味着几十个基因以及决定我们疼痛敏感性的变量,以及止痛剂——像阿片类药物——在多大程度上减轻我们的疼痛,甚至减轻我们患慢性疼痛的风险。

疼痛耐受性的历史

“疼痛遗传学”的最早研究对象是那些患有极其罕见的无疼痛症状的家庭。第一次报告先天性对疼痛的不敏感在一场巡回演出中,一位表演者将“纯镇痛法”描述为“人针垫”。在20世纪60年代报告基因有耐受痛苦的儿童的相关家庭。

当时还没有确定这种疾病病因的技术,但从这些罕见的家族中,我们了解到CIP——现在被称为“与痛觉相关的通道病”和“遗传性感觉和自主神经病变”——是传递痛觉信号所需的单个基因特定突变或缺失的结果。

最常见的罪魁祸首是SCN9a内少量SNP之一,一种编码释放疼痛信号所需的蛋白质通道的基因。这种情况很少见;在美国只记录了少数案件。虽然在没有痛苦的情况下似乎是一种幸福,但这些家庭必须始终警惕严重伤害或致命疾病。通常,孩子们摔倒并哭泣,但在这种情况下,没有痛苦的膝盖和破碎的膝盖之间。疼痛不敏感意味着没有胸部疼痛信号发出心脏病发作,并且在阑尾炎上没有右下腹痛,因此这些可以在任何人都知道有问题之前杀死。

超敏感性疼痛

SCN9A变异不仅导致疼痛不敏感,而且还被证明可触发以极度疼痛为特征的两种严重情况:原发性红斑热痛和阵发性极度疼痛障碍。在这些情况下,SCN9A的突变会比正常情况引起更多的疼痛信号。

这些类型的遗传性疼痛是极其罕见的,而且可以说,这些对深刻的遗传变异的研究几乎没有揭示可能导致正常人群中个体差异的更微妙的变异。

然而,随着公众对基于基因组的医学越来越多的接受,以及对更精确的个性化医疗保健策略的呼吁,研究人员正在将这些发现转化为符合患者基因的个性化疼痛治疗方案。

遗传变异是否会影响每个人的疼痛?

我们知道影响疼痛感知和新基因的一些主要基因是一直识别的。

SCN9A基因通过激活或沉默钠通道,在控制身体对疼痛的反应方面发挥着重要作用。但它是放大还是减弱疼痛取决于个体携带的突变。

据估计,高达60%的疼痛变化是遗传的结果,也就是遗传因素。简单地说,这意味着疼痛敏感性在家庭中通过正常的基因遗传运行,就像身高、头发颜色或肤色一样。

结果证明,SCN9A也在正常人群中发挥着痛苦的作用。SCN9A中的一个相对更常见的SNP,称为3312G> T.5%的群体中发生的T,已被证明确定敏感性术后疼痛控制它需要多少阿片类药物治疗。另一个snp.SCN9A基因对骨关节炎、腰椎间盘摘除手术、截肢患者幻肢和胰腺炎引起的疼痛更敏感。

来自海洋生物的新止痛药

像<EM> Arothron Meleagris一样的河豚鱼可以产生毒素阻挡疼痛信号的传输。

河豚鱼,喜欢Arothron Meleagris.会产生一种毒素,阻断疼痛信号的传递。信贷:NPS照片 - Bill Eichenlaub

治疗性地,我们一直在使用局部麻醉剂,包括利多卡因,通过诱导通道的短期块来治疗疼痛以阻止疼痛传播。这些药物已不断用于安全有效地阻止疼痛超过一个世纪。

有趣的是,研究人员正在评估肺毒素,这是一种由海鸟类和章鱼等海洋生物产生的强大神经毒素,其通过阻断疼痛信号传播,作为潜在的疼痛杀手。他们表明了早期的疗效治疗癌症疼痛偏头痛。这些药物和毒素诱发的状态与那些先天对疼痛不敏感的人相同。

如果说阿片类药物危机中还有一线希望的话,那就是我们意识到我们需要更精确的工具来治疗疼痛——从源头上治疗疼痛,副作用和风险更少。通过了解基因对疼痛敏感性、对慢性疼痛的敏感性甚至是镇痛反应的影响,我们就可以设计出解决疼痛的“原因”而不仅仅是“原因”的治疗方法。我们已经开始设计精确的疼痛管理策略,对人类的益处只会随着我们更多地了解人与人之间疼痛的差异而增加。谈话

Erin Young是宇敦市护理学院的助理教授,以及UCONN管理痛苦的进步助理主任。本文最初发表于谈话

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