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为什么我们需要一种通用流感疫苗
在越南分发流感疫苗的护士信贷:疾控中心全球

当前的2017-18流感季是一个严重的流感季。现在的住院率比最近几年都高,而且感染率仍在上升。最好的防线是季节性流感疫苗。但H3N2病毒就像今年感染了很多人的那种,尤其难以防御,而今年的投篮不是很保护反对H3N2。

要想生产出一种有效的年度流感疫苗,就必须准确预测在任何特定的季节,哪种流感病毒最可能感染人群。当病毒从一个地区传播到另一个地区时,它需要全球多个卫生中心的协调。一旦流行病学家确定了目标流感毒株,疫苗生产就开始高速运转;这需要至少六个月生成超过1.4亿剂对美国人来说是必要的。

不正确或不完整的流行病学预测可能产生重大后果。2009年,当制造商准备针对预测毒株的疫苗时,安未预料到的H1N1流感病毒出现了。准备好的季节性疫苗并没有对这种意想不到的病毒起到保护作用,导致了全世界的恐慌,超过1.8万人确认死亡。这可能只是真实死亡人数的一小部分,估计超过15万。迟做总比不做好最终研制出了针对H1N1病毒的疫苗那年他需要再打一针流感疫苗。

鉴于流感已经造成了大部分过去100年的大流行病-包括1918年的流感造成多达5 000万人死亡-留给我们的问题是:科学家能制造出一种“通用”疫苗吗?理想的疫苗可以预防多种流感,而且不需要每年注射一次。

疫苗为免疫系统的战斗做好准备

到了18世纪,可以说是历史上更早的时候,人们普遍知道a天花幸存者不会再染上天花在随后的接触。不知何故,感染赋予了对这种疾病的免疫力。事实上,人们认识到挤奶女工与患牛痘的牛接触后也同样可以免于天花。

18世纪晚期,农民本杰明·杰斯特给家人接种了牛痘,有效地让他们免疫天花。医生随后,爱德华·詹纳(Edward Jenner)将人类带入了一个新的免疫学时代当他为这个过程提供科学依据时。

因此,如果一次牛痘接种或一次天花暴露(并存活)能带来十年甚至终生的免疫力,为什么人们被鼓励每年都接种流感疫苗?

艺术家对病毒解剖的演绎

艺术家对解剖学的演绎
的病毒。信贷:安娜Tanczos / Wellcome图片

答案在于流感病毒的结构变化有多快。每一种病毒都由一层大致为球形的膜组成,膜上包裹着不断变异的遗传物质。这层膜上布满两种“刺”:血凝素(HA)和神经氨酸苷酶(NA),分别由茎和头组成。HA和NA通过与宿主细胞结合帮助病毒感染。它们是病毒进入细胞的中介,一旦病毒复制,它们就会最终离开细胞。

一旦医生注射疫苗,人体的免疫系统就开始工作,产生抗体来识别疫苗所含的血凝素。下次血凝素出现时——比如以疫苗所模仿的病毒株的形式出现——人体的免疫细胞就会识别它们并将它们击退,从而防止感染。

对于疫苗开发者来说,流感病毒基因组突变的一个令人沮丧的特点是血凝素和钠的变化是如此之快。这些不断的变化使它们在每一个流感季节都要重新开始设计新的疫苗。

设计疫苗的不同方法

天花疫苗是最早使用疫苗学“经验范式”的疫苗之一,这与我们今天主要使用的策略相同。它依靠反复试验的方法来模拟自然感染引起的免疫。

换句话说,疫苗研发人员相信人体会对疫苗中的某些物质产生反应。但他们并没有关注是哪一种特定的病毒引起了免疫反应。例如,它是否是对许多菌株所共有的一小部分HA的反应并不重要。当使用整个病毒作为起始物质时,有可能得到许多不同的抗体,识别疫苗中使用的病毒的许多不同部分。

季节性流感疫苗通常符合这种实证方法。每年,流行病学家都会预测哪种流感病毒最可能感染人群,通常是三种或四种。然后,研究人员将这些菌株稀释或灭活,这样它们就可以像当年流感疫苗的模仿者一样,而不让接受者感染流感。人们希望个体的免疫系统能对疫苗产生针对这些毒株的抗体;然后当他或她接触到流感时,抗体就会等着中和这些毒株。

但还有另一种设计疫苗的方法。这是被称为设计合理代表了疫苗学中可能改变游戏规则的范式转变。

我们的目标是设计一些分子——或免疫原——能够在不接触病毒的情况下触发有效抗体的产生。与目前的疫苗相比,工程免疫原甚至可能允许更具体的反应,这意味着免疫反应针对病毒的特定区域。还有更广泛的可能性,这意味着它可能针对多种毒株甚至相关病毒。

这种策略针对特定的抗原表位或病毒的补丁。由于抗体通过识别结构起作用,设计者想要向免疫系统强调他们创造的免疫原的结构特性。然后,研究人员可以尝试用这些结构设计候选疫苗,希望它们能激发免疫系统产生相关的抗体。与传统的试错法相比,这种方法可能会让他们组装出一种更有效、更有效率的疫苗。

在……方面取得了可喜的进展呼吸道合胞病毒疫苗设计使用这种新的理性范式,但仍在努力使用这种一般方法治疗流感。

研制通用的流感疫苗

近年来,研究人员分离出了许多在我们体内产生的有效的、能中和流感的抗体。而抗体对流感的反应是主要指向血凝素尖刺的头部,一些人发现目标HA的茎。由于病毒株的茎部比头部更稳定,这可能是流感的致命弱点,而固定在这一区域的抗体可能是疫苗设计的一个很好的目标。

研究人员正在寻求一些方法,可以使身体在感染之前产生这些感兴趣的抗体。其中一种方法是,科学家将实验室制造的血凝素茎复制体附着在一个球形蛋白质纳米颗粒上。合成的结构不是病毒,甚至不包含任何病毒遗传物质。但它对人体免疫系统来说很像病毒,所以能产生良好的抗体反应

而且,由于只有茎部附着在纳米颗粒上,免疫系统可以将抗体反应集中在这些区域,这些区域在不同菌株之间比头部更相似。这种普遍的方法已经取得了成功在老鼠身上和雪貂但在对人体进行试验之前,还需要进一步的测试。

在目前的技术下,可能永远都不会有一次性的流感疫苗。流行病学监测始终是必要的。然而,我们可以从每年一次的模式转变为10年一次的模式,这并非不可想象,该领域已经在实现这一目标方面取得了巨大的进步。

Ian Setliff是化学与物理生物学博士候选人,Amyn Murji是范德堡大学范德堡疫苗中心微生物学和免疫学博士研究生。这是一篇文章的更新版本,最初发表于2017年1月11日谈话

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